A pesar de los avances en la atención neonatal general y la implementación de medidas de mejora de la calidad, la aparición de sepsis neonatal tardía (SNT) sigue siendo una amenaza persistente en las UCINs. La SNT afecta desproporcionadamente a la mayoría de los bebés prematuros y se asocia con mortalidad y morbilidad considerable entre los sobrevivientes. (1)(2)(3)(4)(5)(6)(7).
El reconocimiento y diagnóstico de SNT es desafiante; a menudo se presenta con signos clínicos variados e inespecíficos, (8) y los biomarcadores de laboratorio comunes funcionan de manera inconsistente para discriminar a los bebés infectados de los no infectados. (9)(10)
Esta revisión se centra en los enfoques actuales para la evaluación de riesgos de SNT, pruebas de diagnóstico, manejo de antimicrobianos y prevención de infecciones. Finalmente, los autores resumieron los resultados de supervivencia y las morbilidades a largo plazo asociadas con SNT y resaltaron la necesidad de un seguimiento del desarrollo neurológico de los sobrevivientes de SNT.
Definición de SNT
La sepsis es una afección potencialmente mortal causada por infecciones que provocan una cascada de respuestas inmunitarias inflamatorias a menudo mortales.
La sepsis neonatal se define como sepsis que se presenta en los primeros 28 días después del nacimiento. (11) En vista de las distintas patogenias y epidemiologías de los patógenos, los neonatólogos distinguen entre sepsis de inicio temprano (SIT) y SNT según el momento del inicio de la infección. (2) (11) SIT se define principalmente como la que se manifiesta en las primeras 48 a 72 horas después del nacimiento. (1) (11) (12)
En la población prematura de la UCIN, la sepsis puede ocurrir mucho más tarde; así, en el contexto de la investigación, SNT abarca sepsis que se presenta 72 horas después del nacimiento o más tarde y a través de la hospitalización en la UCIN.
Aunque existe un consenso general de investigación que define el momento de los subtipos de sepsis neonatal, existe una heterogeneidad sustancial en las definiciones de SNT entre los estudios y las principales organizaciones neonatales, y no hay un enfoque estándar para diagnosticar SNT en las UCINs. (11) (12) (13) En combinaciones de variables, la definición se basa sobre evaluación de cultivos microbiológicos, signos clínicos de infección y datos complementarios de laboratorio. (11) (12)
La mayoría de las definiciones incluyen un hemocultivo positivo como criterio esencial, aunque los requisitos y procedimientos de recolección de cultivos puede variar ampliamente. Los signos clínicos de sepsis son el segundo criterio principal. Sin embargo, no hay consenso sobre los signos indicadores clave entre una multitud de síntomas. (11) En resumen, la “sepsis comprobada por cultivo” puede definirse por los resultados del hemocultivo, mientras que el diagnóstico de “sepsis con cultivo negativo” o “sepsis clínica” se basa en signos clínicos variables compatibles con infección. (11)
Se distingue shock séptico de sepsis cuando se cumplen los criterios para sepsis neonatal y la presión arterial está por debajo del percentil 5 para la edad que requiere estabilización hemodinámica con fluidos o agentes inotrópicos. (11)
La heterogeneidad en la definición de SNT dificulta la interpretación y la comparabilidad de los ensayos clínicos y el desarrollo de guías basadas en evidencia para el diagnóstico y el manejo de SNT. (13)
Hay intentos continuos de establecer una definición de consenso de SNT, con el objetivo de identificar objetivos fisiológicos específicos neonatales y características de laboratorio que pueden permitir un reconocimiento e inicio de la terapia más rápido. Además, esto puede facilitar una recopilación de datos más estandarizada y comparable en todo el mundo que podría contribuir a innovaciones diagnósticas y terapéuticas en SNT. (11) (12)
Epidemiología, factores de riesgo y patógenos causativos
La sepsis neonatal tardía (SNT) se atribuye principalmente a la adquisición de patógenos nosocomiales u horizontales y la exposición al entorno hospitalario o de la comunidad.
La exposición a patógenos puede ocurrir debido a la contaminación o colonización de dispositivos médicos invasivos permanentes, el contacto con los proveedores de atención y/u otras fuentes ambientales y superficies. El parto prematuro y las enfermedades graves son principales factores de riesgo de SNT dadas sus necesidades asociadas de catéteres centrales, ventilación mecánica, nutrición parenteral prolongada e intervenciones quirúrgicas. (3)(14)(15)
Los factores predisponentes incluyen además factores de riesgo materno y perinatal, como la preeclampsia, la corioamnionitis y la restricción del crecimiento intrauterino, así como la duración de la estancia hospitalaria y las comorbilidades. (1)(3)(4)(15)(16)
Los bebés más inmaduros experimentan la mayor carga infecciosa; se informan tasas de SNT del 1,6% en recién nacidos a término, en comparación con 12% a 50% entre los bebés muy prematuros y/o de muy bajo peso al nacer (MBPN).(1)(2)(4)(6) La mortalidad asociada a SNT varía según la gestación y el organismo y puede ser tan alta como 35% en los bebés más vulnerables y de menor gestación.(6)(14)
Los factores de respuesta del huésped dan forma a la respuesta inflamatoria a la sepsis y contribuyen a la gravedad de la presentación clínica. Los patrones específicos de la edad gestacional (EG) de la función inmune colocan a los bebés prematuros en mayor riesgo de infección, inflamación adversa o sostenida y disfunción orgánica. (17) (18) (19) Además, la colonización microbiana y las aberraciones en el desarrollo del microbioma están implicadas en mayor susceptibilidad a SNT. (3) (20)
Específicamente, la terapia antibiótica empírica prolongada por más de 4 días en el nacimiento se asocia con 1,25 a 2,5 veces mayores probabilidades ajustadas de SNT posteriores y SNT combinados/muerte. (21)
El papel de la genética sigue sin estar claro, y las tasas de SNT no son significativamente diferentes entre los bebés nacidos de gesta única versus de embarazos de gestación múltiple. (14) Las diferencias de sexo en la función inmune, el desarrollo de infecciones y el aumento potencial de la susceptibilidad a la sepsis en los lactantes varones son poco conocidos. (22)
En última instancia, el riesgo de infección y la manifestación clínica están impulsados por factores del huésped (p. ej., disfunción orgánica inicial o inmadurez), el tipo de patógeno y los posibles patrones de resistencia a los antimicrobianos. Los patógenos causales varían ampliamente a través de regiones geográficas y UCINs, y la epidemiología infecciosa puede cambiar con el tiempo dentro de la misma unidad.(4)(5)
Las bacterias gram-positivas constituyen la mayoría de los patógenos aislados en países de altos ingresos,(1)(6) (14) (23) mientras que los organismos gramnegativos predominan en algunos países de bajos y medianos ingresos.(5)
Cabe destacar que más del 50% de las bacteriemias por grampositivos entre los recién nacidos prematuros es causada por Staphylococcus coagulasa negativo (SCoN), (1)(6) (14) (23) un organismo considerado comensal de la piel en recién nacidos a término. Sin embargo, en los recién nacidos prematuros, los SCoN pueden representar verdaderos patógenos causando infecciones clínicamente significativas. (17)(23) En última instancia, el aislamiento de SCoN a partir de hemocultivos requiere la discriminación entre la posible contaminación del cultivo y la verdadera bacteriemia en el paciente individual y en la UCIN.
Otras bacterias grampositivas importantes implicadas en SNT incluyen Staphylococcus aureus (aislado en 4%–18%), especies de Enterococcus (3%–16%) y Streptococcus del grupo B (1,8 %–8 %), con una gran variación entre los datos nacionales informados por el Instituto Nacional de Salud Infantil de EE. UU. y Desarrollo Humano (NICHD), la red de vigilancia NeonIN en Inglaterra y la Red Neonatal Alemana (GNN). (1)(2)(4)(6) (24)
En el contexto de número creciente de organismos multirresistentes, S. aureus resistente a la meticilina (SARM) representa un patógeno prevalente en SNT por grampositivos, responsable de 11% de las infecciones por S. aureus en la cohorte de vigilancia NeonIN y 23% de las infecciones por S. aureus notificadas al Sistema Nacional de Vigilancia de Infecciones Nosocomiales de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC). (24) (25)
La GNN y los datos de las cohortes de Australia y Nueva Zelanda a nivel nacional aún informan una prevalencia de SAMR de menos del 1% de todos los patógenos aislados en lactantes MBPN con SNT (6% de Infecciones por S. aureus en lactantes GNN). (6) (26) Otros estudios observacionales no diferencian SAMR de S. aureus sensible a la meticilina. (1)(2)(4)
La sepsis neonatal tardía (SNT) causada por patógenos gramnegativos se asocia con mayor gravedad de la enfermedad, mortalidad significativamente mayor, y una mayor probabilidad de morbilidades neonatales a corto y largo plazo. (2)(3) (15) En cohortes a nivel nacional en los Estados Unidos, Inglaterra y Alemania, Escherichia coli (las proporciones oscilan entre 3% y 13%), especies de Klebsiella (4% y 5%), especies de Pseudomonas (2%–5%), especies de Enterobacter (2,5%–21%), Serratia (0,8%–2%) y Acinetobacter (0,1%–2%) representan la mayoría de los casos de SNT gramnegativos. (1)(2)(4)(6) (24)
En las últimas décadas, un número creciente de infecciones causadas por bacterias gramnegativas multirresistentes (p. ej., bacterias productoras de b-lactamasa de espectro extendido [BLEE]) han desafiado la selección de la terapia antimicrobiana en SNT en pacientes de UCIN de alto riesgo. (5)
Los organismos fúngicos se aíslan en alrededor del 3% al 10% de los casos de SNT, siendo las especies de Candida (principalmente Candida albicans y Candida parapsilosis) las detectadas con mayor frecuencia. (2)(4)(6) Las infecciones por hongos se han asociado con alta mortalidad y deben ser particularmente consideradas en la evaluación de la SNT y en la terapia empírica en prematuros enfermos y recién nacidos a término que muestran características clínicas posiblemente compatibles con infecciones fúngicas invasivas (p. ej., erupción cutánea, neutropenia/trombocitopenia, hiperglucemia). (4)
Finalmente, los patógenos virales (p. ej., parainfluenza, eco, entero, coxsackie, adeno, rhino y coronavirus) se reconocen cada vez más como agentes causantes de síndromes similares a la sepsis en recién nacidos prematuros y de término. (27) (28)
Presentación clínica
La presentación clínica de la sepsis neonatal tardía (SNT) es inespecífica y variada, con signos respiratorios, letargo, taquicardia, intolerancia alimentaria e inestabilidad térmica (fiebre o hipotermia) reportados comúnmente.
El espectro de gravedad de la enfermedad varía desde signos moderados de infección hasta una enfermedad crítica con disfunción orgánica grave y potencial fallo multiorgánico. (8)
Los sitios secundarios de infección que son más frecuentemente asociados con la bacteriemia de inicio tardío incluyen neumonía, infecciones del tracto urinario (ITUs) e infecciones de tejidos blandos y piel, así como enterocolitis necrotizante, La translocación de patógenos que colonizan el intestino neonatal es una de las principales causas de sepsis neonatal, especialmente en recién nacidos prematuros muy inmaduros y lactantes con integridad intestinal comprometida.
En lactantes con enterocolitis necrotizante clínicamente aparente, las infecciones del torrente sanguíneo concurrentes (en su mayoría de origen gramnegativo) se detectaron en 40% a 60% de los casos. (29) SNT se complica con meningitis en aproximadamente el 5% de los casos (en los que se realizó una punción lumbar). (30)
Clínicamente, la sepsis no puede ser distinguida de la meningitis, porque la presentación es inespecífica e incluye apnea, letargo e inestabilidad de la temperatura, entre otros signos.
Diagnóstico
El biomarcador ideal de la sepsis neonatal tardía (SNT) facilitaría el diagnóstico precoz de infecciones confirmadas por cultivo con alto valor predictivo positivo y/o negativo, generalizabilidad a través del estrato de edad gestacional y de edad posnatal y tiempo de respuesta rápido. Sin embargo, este biomarcador aún no ha sido identificado. El hemograma completo con diferencial tiene limitaciones tanto en el diagnóstico de SNT en bebés prematuros como a término.
Los índices de recuento de células sanguíneas completos pueden ser normales en los bebés infectados, y los índices individuales solos que incluyen recuento de glóbulos blancos, recuento absoluto de neutrófilos, proporción de neutrófilos inmaduros a totales y el recuento de plaquetas no tiene suficiente sensibilidad o especificidad para un diagnóstico confiable de SNT. (31) La proteína C reactiva (PCR) es un reactivo de fase aguda producido principalmente en el hígado, con expresión máxima de 36 a 48 horas después de la estimulación.
Las características de la prueba PCR en la identificación de bebés MBPN con SNT con cultivo positivo son modestas en el mejor de los casos, con una mediana de sensibilidad del 62% y una especificidad del 74%. (32) Las mediciones de PCR individuales tienen una eficiencia diagnóstica limitada y no pueden identificar o excluir la infección en un lactante sintomático en el momento de la evaluación de la sepsis. (32) Sin embargo, 3 mediciones seriadas de PCR obtenidas durante días mejoran la sensibilidad al 98% y el valor predictivo negativo al 99%. (33) Por lo tanto, evaluar la PCR en el momento de presentación es poco probable que ayude en la toma de decisiones clínicas, mientras que las mediciones negativas repetidas pueden servir como un complemento útil en la decisión de descontinuar antibióticos.
La procalcitonina, como la PCR, es un reactivo de fase aguda que se se sintetiza principalmente en el hígado en respuesta a la interleucina-6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral (FNT), pero parece que tiene una cinética más rápida, con niveles máximos que se detectan 12 a 24 horas después de la estimulación. Se informa que las características de la prueba para la procalcitonina son variables, con una sensibilidad media de 92% y una especificidad media de 80%. (34)
En resumen, los valores de PCR y/o procalcitonina solos obtenidos en el momento de la evaluación de la sepsis neonatal tardía (SNT) tienen una utilidad diagnóstica limitada, ya que no descartan ni confirman de manera confiable las infecciones confirmadas por cultivo. Sin embargo, las tendencias del valor en serie a lo largo del tiempo pueden ayudar a la toma de decisiones sobre la suspensión de antibióticos en el contexto de evaluaciones clínicas y datos de cultivo.
Se han evaluado muchos otros biomarcadores en el diagnóstico de SNT. Las citocinas proinflamatorias (p. ej., IL-6, IL-8, TNF-a) y los marcadores de superficie celular (por ejemplo, CD64, CD11b, CD14 soluble, HLA-DR) tienen una eficacia diagnóstica moderada, (35) (36) (37) (38) (39) (40) que aumenta con las mediciones en serie. (10) Sin embargo, estos marcadores pueden no tener ensayos disponibles en laboratorios hospitalarios, y no son de rutina en la mayoría de los centros. En el futuro, las técnicas de aprendizaje de las máquinas pueden ayudar en la construcción de paneles de biomarcadores que ofrecen una mejor eficiencia diagnóstica que los biomarcadores individuales.
Los hemocultivos positivos siguen siendo el estándar de oro para el diagnóstico de SNT, dado que la sensibilidad para la detección de bacteriemia puede ser tan alta como más del 98%. (41)
Las mejoras en la tecnología de laboratorio, incluidos los sistemas de detección automáticos de hemocultivos, han contribuido a acelerar el tiempo para la detección y especiación de organismos. Sin embargo, sigue siendo clave un volumen adecuado de hemocultivos para la detección de patógenos. (41)
La mayoría de las evaluaciones de SNT, especialmente en bebés prematuros, arrojan resultados de hemocultivos negativos; (42) en una cohorte de 99.796 lactantes MBPN con episodios de sospecha de SNT, solo el 8,9% de 164.744 hemocultivos obtenidos fueron positivos. (14) Este recuento refleja la incertidumbre a la que se enfrentan los médicos: por otro lado, las evaluaciones de SNT se inician ante la inestabilidad clínica (que, en la gran mayoría de los casos, resulta de una etiología no infecciosa), aunque los bebés verdaderamente infectados pueden también tener hemocultivos falsos negativos si hay un nivel bajo de bacteriemia circulante, volumen de hemocultivo insuficiente o administración de antibióticos antes de la recolección de cultivos.
Los complementos de diagnóstico molecular emergentes (p. ej., reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa [RT-PCR] de bacterias ribosomales 16s ARN) amplifican pequeñas cantidades de material genético de patógenos, con una sensibilidad y especificidad reportadas tan altas como 90% y 96%. (9) Sin embargo, estas técnicas son costosas, no diferencian entre bacterias vivas y muertas, y puede dar lugar a la amplificación de material patógeno no relacionado con el fenotipo clínico.
Aunque los cultivos de orina deben obtenerse de forma rutinaria durante las evaluaciones de SNT, la inclusión es variable y ocurre en tan solo el 7% y hasta el 50% de las evaluaciones de SNT. (43) (44) Las ITUs se informaron en 8% a 11% de las evaluaciones de SNT en que se envió un urocultivo, y tienden a ocurrir más a menudo en bebés prematuros con menor peso al nacer y mayor edad posnatal (diagnóstico de ITU promedio informado a los 42 días posnatales). (44) (45)
La variación en las prácticas de urocultivo se puede derivar de la falta de sospecha clínica de ITU, desafíos técnicos para obtener cultivos estériles (particularmente en bebés muy inmaduros o aquellos con diferencias anatómicas), y/o percepción de falta de estabilidad del paciente para obtener una muestra de orina. Además, no existe una definición coherente de ITU aplicable a los pacientes de la UCIN, los puntos de corte para los índices de análisis de orina varían considerablemente y la ITU puede ocurrir con frecuencia en ausencia de hemocultivos positivos. Idealmente, las muestras de orina deben ser recogidas de forma estéril (a través de cateterismo uretral o punción suprapúbica), a diferencia de la recolección con bolsa externa, lo que conlleva mayores riesgos de crecimiento de patógenos contaminantes.
La terapia con antibióticos antes de la recolección de cultivos de orina reduce la eficiencia diagnóstica de las ITUs, enfatizando la importancia de la recolección de muestras de orina en el momento de la evaluación de la sepsis y antes de la exposición a los antibióticos. (43) (44)
Se debe considerar la inclusión de diagnóstico de líquido cefalorraquídeo (LCR) en la evaluación de SNT, particularmente entre recién nacidos prematuros y febriles con menos de 28 días de edad, porque los signos clínicos de meningitis son inespecíficos y pueden superponerse con otros procesos infecciosos. (46) (47) La obtención de muestras de cultivo de LCR antes de la administración de antibióticos es el estándar de oro. Sin embargo, es un reto estimar con precisión las tasas de meningitis que complican SNT.
Las punciones lumbares a menudo no se realizan como parte de las evaluaciones de SNT, y las realizadas después de la iniciación de antibióticos pueden revelar crecimiento de cultivos falsos negativos en muestras de LCR. Las variaciones en las tasas de rendimiento de la punción lumbar podrían ser atribuibles a varios factores, incluida la conciencia del médico sobre la baja prevalencia estimada de meningitis asociada con SNT (2%–5%) y la renuencia a realizar punciones lumbares (particularmente en lactantes muy pequeños o clínicamente inestables). (15) (45) (48)
En una cohorte de 2989 bebés con MBPN, solo el 24% de las evaluaciones de SNT incluyeron cultivos de LCR, con variación significativa de la práctica (7%–49% en 8 centros). De aquellos pacientes en los que se realizaron cultivos de LCR, sólo se consideró que el 2% tenía meningitis. (45) Cabe destacar que la evidencia consistente sugiere que una proporción significativa de casos de meningitis (30%–70%) ocurren en ausencia de bacteriemia. (45) (46) (47) Los complementos de diagnóstico, particularmente en bebés con cultivos pre tratamiento o índices de LCR no interpretables, pueden incluir RT-PCR patógeno o perfil de citoquinas. (49)
Evaluación de riesgos
Las mejoras en las estrategias de evaluación de riesgos de SNT son necesarias para una mejor discriminación entre poblaciones heterogéneas de UCIN y la identificación temprana de la evolución de SNT. Debido a la falta de sensibilidad y especificidad, las definiciones de sepsis basadas en los criterios del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica se han abandonado en gran medida en pacientes adultos, con un cambio a métricas enfocadas en la disfunción orgánica asociada a infecciones que también son útiles para predecir la morbilidad y mortalidad atribuibles a la sepsis. (50) (51)
Las revisiones de las definiciones de sepsis pediátrica están en progreso y también parecen estar cambiando hacia métricas centrándose en la disfunción orgánica. (52) La Evaluación Secuencial de Insuficiencia Orgánica neonatal (nSOFA) es una herramienta propuesta para cuantificar la disfunción multiorgánica neonatal y el riesgo de mortalidad asociado. (53) Cuantifica disfunción respiratoria, cardiovascular y hematológica usando datos clínicos fácilmente disponibles en el formato electrónico del historial médico.
Los estudios observacionales han demostrado que los cambios en los hallazgos de nSOFA a lo largo del tiempo se correlacionan con mortalidad atribuible a SNT y por todas las causas en lactantes prematuros. (53) (54)
Los algoritmos basados en computadora han atraído considerable interés como sistemas de alerta temprana para el diagnóstico de SNT. Los enfoques basados en signos vitales incluyen algoritmos característicos de la frecuencia cardíaca para identificar períodos inducidos por inflamación de variabilidad mínima de la frecuencia cardíaca, desaceleraciones y/o taquicardia.
El monitoreo se ha asociado con una reducción por todas las causas y mortalidad relacionada con la sepsis en ensayos controlados aleatorios. (55) Además, los enfoques bioinformáticos predictivos, como el modelado de aprendizaje automático y los métodos de inteligencia artificial, han evolucionado. Estos tienen como objetivo la evaluación del riesgo a nivel del paciente basados en datos clínicos, incluidos signos vitales, resultados de laboratorio y parámetros clínicos (p. ej., ventilación mecánica o apoyo vasopresor). (56)
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Fuente: IntraMed
Repositorio de Artículos del Dr. C Wilkie Delgado Correa en el 
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