¿Tiene el SARS−CoV−2 capacidad neuroinvasiva demostrada?

Boletín Científico del Cimeq. 2020 Jun 15; 1 (13): 6-7

Pablo Lino Alonso Díaz¹, Ángel Miguel Santos Martínez¹.

¹Centro de Investigaciones Médico Quirúrgicas, La Habana.

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Las infecciones víricas del sistema nervioso adquieren una importancia clínica relevante en el contexto de  las enfermedades virales sistémicas. Por lo tanto, los aspectos neurológicos de la infección vírica y los síndromes neuroinfecciosos relacionados con estos representan un problema de salud y pone a los pacientes bajo la asistencia del médico clínico integral: pediatras e internistas (el primer eslabón de atención).

Diversos virus comparten una misma característica: la capacidad de infectar el sistema nervioso humano, lo que se conoce como «neuroinvasión». En este grupo se incluyen los virus del herpes simple, herpes zoster o varicela zoster, poliovirus, rabia y otros virus estacionales transmitidos por artrópodos.

Estos virus muestran una afinidad selectiva, ya que no afectan a todos los elementos del sistema nervioso con la misma intensidad (neurotropismo). Por ejemplo, el virus del herpes simple puede devastar las partes mediales de los lóbulos temporales y frontales, destruir neuronas, células glias y vasos sanguíneos. Así producen el síndrome clínico grave que se conoce como encefalitis límbica herpética.

En otros casos un mismo virus puede inducir diferentes síndromes clínicos, esta característica se conoce como neurovirulencia. Ejemplo de este último seria el virus de la varicela zoster.

En el caso de los virus respiratorios algunos pueden penetrar en el sistema nervioso durante la infección sistémica. Entre los más frecuentes con esta capacidad demostrada se encuentran los virus de la gripe (influenza tipo A y B), el virus sincitial respiratorio (VSR), enterovirus, adenovirus y coronavirus.

Todos ellos se han asociado con diferentes síndromes neurológicos en pacientes que han padecido una enfermedad respiratoria previa donde el cuadro clínico suele ser tan leve como una simple gripe o resfriado común. Es bien conocido que el VSR puede causar una encefalitis, cerebelitis o encefalitis de tallo cerebral y se ha detectado en el líquido cefalorraquídeo de estos pacientes, sobre todo cuando se presenta en la infancia.

Los virus de la gripe pueden afectar al sistema nervioso y se han descrito una amplia gama de compilaciones neurológicas que incluye meningitis, encefalitis, mielitis traversa, encefalopatía necrotizante y síndrome de Guillain−Barré, entre otros.

Mecanismos de las infecciones víricas en el sistema nervioso: ¿Infección directa o inmunogenopaticidad?

Los virus logran entrar al organismo por diferentes vías. Los de la gripe, sincitial respiratorio, parotiditis, sarampión, varicela y coronavirus, ingresan por las vías respiratorias. Los poliovirus y otros enterovirus lo hacen por la vía bucal-intestinal. Otros virus se adquieren por inoculación, como resultado de mordeduras o picaduras de animales (por ejemplo: rabia) o mosquitos (infecciones transmitidas por artrópodos o arbovirus).

Una vez pasada la puerta de entrada se produce una viremia, momento en el cual, puede existir una invasión del sistema nervioso en la mayoría de estos virus, produciendo diversos efectos clínicos y patológicos.

Para que tenga lugar la neuroinvasión las células nerviosas deben tener receptores proteicos sobre su membrana citoplasmática donde los virus se adhieran; por consiguiente, algunas infecciones se confinan en grupos celulares específicos, como es el caso de las células meníngeas, en cuyo caso el síndrome clínico será el de una meningitis aséptica.

En la poliomielitis, las motoneuronas de los nervios craneales y espinales son en particular vulnerables y en la rabia lo son las neuronas de los ganglios trigeminales, el cerebelo y los lóbulos límbicos (neurotropismo).

Si bien el neurotropismo y  la neuroinvasión son dos mecanismos diferentes es muy improbable que uno ocurra independiente del otro. Por tanto, ambos fenómenos deben ocurrir de manera simultánea para que un virus sea capaz de afectar las células nerviosas y sobre todo con un proceso se selectividad, donde se dañarán algunas regiones mientras otras permanecen intacta. Esta propiedad es lo que le otorgara a las enfermedades neuroinfecciosas una gran heterogeneidad clínica.

Otro efecto patológico bien estudiado de los virus sobre el sistema nervioso, son las reacciones mediadas por mecanismo inmune sin invasión directa, como son los casos de la Encefalomielitis Aguda Diseminada y el Síndrome de Guillain−Barré. En estas enfermedades se produce una agresión inflamatoria a la glía con daño de las fibras nerviosas tanto a nivel central como periférico, a través de antígenos presentes en la mielina con similitud antigénica con las proteínas virales, este mecanismo que se conoce como «mimetismo molecular». En estas circunstancias el líquido cefalorraquídeo presenta un patrón inflamatorio con poca celularidad, proteinorraquia con la presencia de bandas oligoclonales y ruptura de barrera hematoéncefalica.

El dominio de estos conocimientos por los clínicos sería de mucha importancia para abordar al paciente con sospecha de un síndrome neuroinfeccioso; además de un diagnostico etiológico lo más cercano a la realidad, les permitiría determinar los mecanismos implicados, los cuales son de vital importancia para la toma de decisiones terapéuticas.

Coronavirus y sistema nervioso

Los coronavirus son virus respiratorios cuyo genoma está constituido por ARN. Se han identificado a estos virus como los causantes de diversos síndromes respiratorios, intestinales, hepáticos y en ocasiones neurológicos.

Se trasmiten por pequeñas gotas que se dispersan a uno o dos metros después de toser o hablar una persona infestada. En el caso de los coronavirus 229E, OC43 y NL63 tiene una amplia distribución mundial y son responsables de las infecciones respiratoria altas entre un 20 y 30%.

Tanto el OC43 como el 229E han demostrado capacidad de neuroinvasión y causan infección de neurona y oligodendrocitos, con desmielinizacion en modelos animales. Mediante el uso de la técnica de Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) se han estudiado casos, sobre todo en niños pequeños y adolescentes, con encefalitis y encefalomielitis donde en el líquido cefalorraquídeo se aísla el OC43.

En la pandemia causada por el SARS−CoV entre 2002 y 2003 en el sureste de China se identificaron pacientes que presentaron encefalitis y polineuropatía donde en el líquido cefalorraquídeo se encontró ARN viral. Un pequeño grupo de enfermos presentó como manifestación inicial crisis epiléptica, posteriormente desarrollaron insuficiencia respiratoria aguda y en la necropsia se identificó infestación y daño neuronal en regiones de la corteza cerebral y el hipotálamo.

Posteriormente se publicaron casos de encefalomielitis y vasculitis infecciosa relacionada con el MERS−CoV. En estos pacientes los estudios de RMN de cráneo evidenciaron lesiones hiperintensas en T2, de aspecto inflamatorio distribuidas de manera difusa por la sustancia blanca de ambos hemisferios cerebrales y el cuerpo calloso. Otras complicaciones descritas con el MERS−CoV son el síndrome de Guillain−Barré e ictus hemorrágico en relación con coagulación intravascular diseminada.

En la actual pandemia por el SARS−COV−2, causante de la enfermedad que conocemos como COVID−19, se desconoce de manera exacta la prevalencia e incidencia de complicaciones neurológicas. Se han publicado varios estudios donde se describen manifestaciones neurológicas, mayormente en los casos que desarrollan la forma grave de la enfermedad.

El primer trabajo publicado por Mao L at.col en abril del 2020 en la revista JAMA respecto al tema, plantea que en una serie de 214 pacientes ingresados con diagnóstico de COVID−19, el 36,4 % de los pacientes presentaron manifestaciones neurológicas, en las formas graves de la enfermedad con mayor frecuencia.

Sin embargo no se describe de manera profunda los posibles mecanismos neuropátogenicos que justifiquen estos. Tampoco se cuenta en esta serie con estudios necrópsicos que argumenten de forma exhaustiva estos síntomas. Se describen como síntomas frecuentes la cefalea, el mareo, la mialgia, la hiposmia y la fatiga. Pero no se puede olvidar que estos síntomas son comunes a muchas enfermedades respiratorias virales y no es raro observarlos en cuadros como la gripe por influenza.

La encefalopatía caracterizada por alteración profunda de conciencia se reporta en pacientes con COVID−19 que se encuentran entubados y ventilados con fallo de múltiples órganos. En estas circunstancias resulta muy difícil precisar si el cuadro encefalopático obedece al disturbio metabólico sistémico o a una verdadera neuroinvasión con encefalitis por el SARS−COV−2.

Otra de las complicaciones descritas es el síndrome RITAC (respuesta inmune trombótica asociada a la COVID−19). En estos casos se observa una alta incidencia de ictus isquémicos por fenómeno trombótico intracraneal; sobre todo si son pacientes ancianos y presentan varios factores de riesgo aterogénicos, como sería muy habitual en este grupo etario.

Se han reportado otros casos con diagnóstico de encefalopatía necrotizante sustentado por las imágenes de RMN y la detección de SARS−COV−2 por PCR en muerta nasofaríngea; pero sin la confirmación neuropatológica. Incluso se ha llegado a plantear que estas manifestaciones se relacionan con el estado hiperinflamatorio y la tormenta de citosinas.

Lo mismo sucede con los casos descritos de síndrome de Guillain−Barré y SARS−COV−2. A primera vista estas hipótesis resultan tentadoras y muy lógicas, sin embargo carecen de evidencias sólidas y estudios neuropatológicos que expliquen a profundidad estas observaciones.

Algunas preguntas primordiales aún sin respuesta son:

• ¿Tiene el SARS−COV−2 capacidad neuroinvasiva demostrada?
• ¿La propiedad de neuroinvasión del SARS−COV−2 (en caso de tenerla)  es similar a la descrita en otros coronavirus u virus respiratorios?
• ¿Presenta el SARS−COV−2 alguna propiedad biológica en su genoma que le permita la afectación neurológica en determinados casos o el problema está en la susceptibilidad genética de cada enfermo?

Por los tanto se puede concluir que actualmente resultan hipotéticas las propiedades de neuroinvasión del SARS−COV−2. Este planteamiento se puede argumentar por las siguientes observaciones: existe evidencia de daño neurológico por coronavirus diferentes al SARS−COV−2, se han desarrollado modelos animales donde se demuestra la infestación de neuronas y glias por estos coronavirus y en pacientes con la COVID−19 se han reportado manifestaciones neurológicas.

Hasta el momento no se conoce con exactitud los mecanismos patogénicos y moleculares, ni se han confirmado desde el punto de vista neuropatológico síndromes específicos que demuestren de manera objetiva la capacidad de neuroinvasión y manifestaciones neurológicas en la COVID−19. Futuros estudios clínicos, epidemiológicos y neuropatológicos deben encaminarse al esclarecimiento de estas interrogantes que  persiguen a diario a los especialistas encargados en el manejo de los pacientes con la COVID−19.

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